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赤芝中三萜类成分及其药理作用研究进展

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admin 发表于 2014-1-3 13:09:52 | 显示全部楼层 |阅读模式

中药新药与临床药理2007年3月第18卷第2期

梁英娇,楚桐丽,丁平

广州中医药大学中药学院

赤芝Gauoderma Lucidum (Curbs: Fr. ) karst.英文名为Reishi mushroom,又称瑞草、灵芝草,日本人称为万年茸。属于多孔菌科(Polyporaceae)灵芝属( Ganoderma)药用真菌,是中国的传统名贵中药,始载于汉代种农本草经》,列为上品,并且于

2000年正式收载于仲华人民共和国药典》。现代科学研究证明赤芝具有广泛的药理作用,能治疗多种疾病,为滋补强壮固本的主要药物。其中三萜类是赤芝的主要有效成分之一,也是当前赤芝研究的一个重要方向。文献显示,在过去的30年中,从赤芝中得到的三萜类化合物己超过100种,因此有必要对这些己报道的三萜类化合物的结构以及其药理作用作一综述。且灵芝中三萜类成分化学、药理研究表明,三萜类为灵芝中主要有效成分,具有明显的抗癌,增强免疫力,保肝护肝等多种药理作用,因此以灵芝三萜酸为指标进行灵芝质量标准的研究具有充分的现实意义。现按照结构的相似以及己知的生物和药理活性,对赤芝中的各化学成分、药理作用和构效关系综述如下。

1 赤芝三萜类的骨架、成分和化学名称

三萜类成分是赤芝中的一大类生物活性成分,多数具有苦味。其提取方法大致可分为3种:一是用甲醇或乙醇提取,提取物直接分离;二是用甲醇或乙醇提取,提取物经酸碱萃取分出总酸再进一步分离;三是用制备衍生物的方法进行分离。自1982年,Kuboto等首次分离得到三萜类成分灵芝酸A(ganoderic acid A)和灵芝酸B息(ganoderic acid B ),现己从赤芝中分离得到130余种三萜类化合物,多数属于高度氧化的羊毛甾烷衍生物,己确定结构的有:灵芝酸ganoderic acid(A,B,C,C2,DM,K,  LM2,Ma-Mj, P, Q,R,S1,S2 T一Z,α-一);甲基灵芝酸、灵芝醇、灵芝醛、丹芝酸、灵芝酮、灵芝草酸、环氧灵芝醇、灵芝萜酮二醇、灵芝烯萜三醇、灵芝萜烯二醇、灵芝醇、赤芝酸、甲基赤芝酸、赤芝抱子内酯、灵芝内酯等。依据其基本母核的不同可分为下列6种。在母核上有多个不同的取代基,常见有羧基、羟基、酮基、甲基、乙酰基和甲氧基等。赤芝中所含三菇类成分的基本骨架和各类型最新发现的成分结构如下:

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2 赤芝中三萜类成分的现代药理研究

三萜类化合物为赤芝主要有效成分,具有多种生理活性和药理作用,如ganoderic acid A, B, C, D能抑制小鼠肌肉细胞组胺的释放。赤子抱子酸A则对四氯化碳和半乳糖胺及丙酸杆菌造成的小鼠转氨酶升高有降低作用!川,其他灵芝三菇类化合物也均具有

广泛的生理活性如抑制肿瘤、抗病毒、抑菌、镇痛、保肝护肝等作用。

2. 1抗肿瘤作用

Toth等首先报道从赤芝菌丝体中提取得到6个有细胞毒活性的三菇类化合物ganoderic acid U、 V 、W 、 X 、Y和Z,其体外实验表明能明显抑制小鼠肝肉瘤(HTC)细胞的增殖。Lin等从赤芝子实体中分离得到2个三萜类化合物灵芝醛A和双氢灵芝醛A,体外实验表明两者有较强的抑瘤活性,且以灵芝醛A作用最强。Tang等研究发现ganoderic acid T可引起线粒体功能紊乱而导致肺

瘤转移细胞的凋亡,黄书铭等进一步研究表明赤芝中的三菇类成分对人肝癌生长有一定的选择性抑制作用。

2. 2对免疫系统的调节作用

Kino等从红芝子实体的甲醇提取的生物活性组分中分离出三萜化合物ganoderie acid A,  B,  C,  D,结果表明这些化合物能明显抑制伴刀豆球蛋白A等的肥大细胞的组胺释放。Min等报道灵芝醇ganoderol F,灵芝酮二醇ganodermanodiol和灵芝酮三醇ganodermanotriol能有效抑制补体激活的经典途径,补体激活在器官移植后是致命的,因而此类赤芝三菇具有发展成为免疫抑制

剂的潜能。进一步的构效关系研究表明△7(8)、 △  9(11)一羊毛甾烷型三萜在C-3位的羰基是其活性必需基团,且抗补体活性与侧链上的羟基数成正比。但对赤芝三菇类的调节免疫功能机制阐述不一,周昌艳等则研究发现灵芝酸能促使带lewis肺癌的Guinea猪体内白细胞介素IL-2的含量上升,并提高其自然杀伤细胞NK的免疫活性,具免疫促进的功能。

2. 3对心血管系统的调节作用

Aiko等报道从赤芝的70%乙醇提取物中分离出5种新的羊毛甾烷三萜ganoderal A、ganoderols A and B,and ganoderic

acids I and S具有抑制猪肾血管紧张素反转酶(ACE)的活性。马礼金等从红芝中分离出的灵芝酸B, C在7、15位上有氧基,许多加氧的甾醇可抑制培养的动物细胞中的甾醇合成,进一步的构效关系表明赤芝三萜类成分化学结构中的7一0或15α一OH在这方面有重要的作用。使用鼠肝匀浆,灵芝酸B和灵芝酸B, C的衍生物对由羊毛甾醇或24,25一二羟基羊毛甾醇生物合成胆固醇有抑制作用。Su等报道ganodermaic acid S对TXA2拟似物U46619所诱导的人源硅胶过滤处理的血小板(GFP)聚集具有明显抑制作用,可延迟血小板发生形态改变的时间,减少血小板的初始聚集并降低其聚集百分率,该抑制作用有剂量依赖性。

2. 4保肝、解毒的作用

王明宇等通过对赤芝三萜类化合物对3种小鼠肝损伤模型的影响的研究显示:灵芝总三萜GT和其组分GT2与阳性对照药五洛替酯均可明显降低模型动物的血清ALT和肝脏TG含量,对动物肝损伤具有不同程度的减轻作用,表明灵芝三萜类化合物GT和GT2具有明显的保肝作用。经HPLC检测证实该GT和GT2主要含ganoderic acid A和lucidenic acid A o  Li等通过小鼠体外实验发现灵芝酸(Ganoderic acid)可显著降低由卡介菌和脂多糖引起的肝损伤。

2. 5抗衰老作用

Zhu等从赤芝水煮液提取分离得到ganoderic acid A,  B,   C,  D:  lucidenic acid B和ganodermanontriol,发现其具有较高的抗氧化活性,可抵抗连苯三酚引起的红细胞膜氧化和Fe离子一抗坏血酸引起的类酯过氧化。

2. 6抗病毒作用

从赤芝子实体中分离得到赤芝酸D、赤芝酸0 和赤芝内酯不仅可抑制牛DNA聚合酶β和DNA聚合酶。的活性,也可抑制HIV一I逆转录酶的活性。Min等从赤芝抱子粉中分离得到ganoderic acid β、  lucidumol B, ganodermanondiol 、ganodermanontriol和ganolucidic acid A 。体外试验表明对HIV - 1蛋白酶活性有明显抑制作用,此外,ganoderic acid A 、 ganoderic acid B和gan-

oderic acid C 1亦有中度的抑制作用。作者认为羊毛甾烷型母核C一3或C一24、 C一25位上的羟基是其抗HIV一1蛋白酶活性的必需基团。Iwatsukki等从灵芝子实体中分离得到lucidenic acid A一E .  P 、lucidenates P and Q,ganoderic acid E.  F.  T一Q,methyl 1ucidenates     A.  D.  E.  F.  L,和methyl ganoderate F,并发现它们能有效抑制肝细胞中的Epstein一Barr病毒。Sahar等从赤芝子实体中分离出一系列抗HIV一1和HIV一1蛋白酶的物质,如ganoderiol F.ganodermanontriol 、·ganoderic acid

B、ganoderiol B,  ganoderic acid C、ganodericacid a,3 (3一5。一dihydroxy一6(3一methoxy一ergosta一7,  22一di-

ganoderic acid H,  ganoderiol A。作者认为有△7(8)和△9(11)双键结构的羊毛甾烷型三萜化合物与抗HIV一1活性密切相关,而甾醇类化合物则无此活性。

2. 7消炎抗菌的作用

李平作等从灵芝深层发酵菌丝体中分离得到3种灵芝酸,其抗菌活性实验显示3种四环三萜酸具有抑制大肠杆菌、产气杆菌、肠炎杆菌、金黄色葡萄菌和枯草芽抱杆菌生长的活性。

2. 8镇痛作用

Koyama等报道4种具有镇痛活性的灵芝三菇类化合物:ganoderic acid A、 B 、 G和H。按剂量3- Smg /kgsc给药可产生较好的镇痛效果,其中以ganoderic acid H效果最好。

2. 9其他作用

Lee等报道ganoderic acid A和C对蛋白金合欢酯转移酶有较好的抑制作用,从而提出C - 25位羟基的甲酯化有利于抑制蛋白金合欢酯转移酶的活性。Komoda等报道羊毛甾醇类衍生物均可抑制由羊毛甾或24, 25一二羟基羊毛甾至胆固醇的生物合成。从而提出C-7位羰基或C-15α位一羟基似抑制胆固醇合成的必需基团。Liu等报道赤芝的乙醇提取液具有抑制5α还原酶活性的作用,进一步分离得到ganoderic acid DM和S cx -lanosta一7, 9(11),24一triene一15a, 26一dihydroxy-3一one,作者认为侧链上的羧基是其抑制5α还原酶的必需基团。

赤芝中的五环三萜类化合物还具有保护大鼠慢性肾病、治疗糖尿病、慢性肝炎、抗癌、抗衰老、降血糖、高脂血症及防组织纤维化等效果。陈小君等研究发现赤芝的五环三萜类成分可降低小鼠脾细胞白细胞介素IL一2的产生水平,对同种异型小鼠脾细胞的混合淋巴细胞培养反应也有抑制作用。五环三萜类化合物能提高小鼠腹腔巨噬细胞酸性磷酸酶、β一葡萄糖醛酸酶活性及过氧化氢含量,并能对抗糖皮质激素对小鼠脾脏DNA合成的抑制作用。因此可以认为五环三萜类化合物对机体细胞免疫和体液免疫功能具有一定的抑制作用。

3 结论

赤芝中含有多种化学成分,三萜类化合物为其主要活性成分,到目前为止国内外文献报道的己有130余种三萜类化合物,多数属于高度氧化的羊毛甾烷衍生物的三萜类,根据其母核可以分为6大类((I-VI,见表1),其主要的生理活性有抗肿瘤作用、调节免疫系统的作用、调节心血管系统的作用、保肝、解毒的作用、抗衰老作用、抗病毒作用、消炎抗菌的作用、镇痛作用等。由于其结构具有多样性,且具有广泛的药理作用,赤芝三菇类化学成分日益引起国内外学者的重视,以灵芝三菇类化学成分做为控制灵芝质量的指标成分,具有一定的科学依据,但由于其种类繁多、结构相似,成分分离制备存在很大的困难,因此尚需进一步深入研究。

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